El Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto que inhibir o eliminar el enzima Cdk4 causa la muerte de células tumorales de pulmón portadoras del gen mutado K-Ras. El hallazgo, que se publica en el último número de Cancer Cell, abre una vía para buscar nuevos tratamientos para el cáncer de pulmón.
Se trata de un fenómeno al que se denomina letalidad sintética (synthetic lethality), un término con el que se conoce a aquellas situaciones en las que dos mutaciones o alteraciones, que por sí solas no ocasionan daño al organismo, tienen efectos letales al combinarse entre sí.
Según explica Mariano Barbacid, director del grupo, "si se aplica este concepto a las células tumorales, se trata de encontrar alteraciones secundarias que, unidas a la mutación oncogénica ya existente en dichas células, les cause la muerte".
"Esta segunda alteración, según el concepto de letalidad sintética, no ha de causar efectos negativos por sí sola y podría existir en las células normales. En la práctica clínica, esta segunda alteración consistiría en la inhibición de una determinada actividad celular -por ejemplo, una diana terapéutica- sin causar daño a las células normales", apunta.
Combinación clave
El descubrimiento en cuestión es la letalidad sintética entre el oncogén K-Ras y la eliminación o inhibición del enzima Cdk4. La importancia de este hallazgo radica en que esta segunda alteración, la que causa la letalidad sintética de las células tumorales portadoras del oncogén K-Ras, es la eliminación del enzima Cdk4, para el que es posible el desarrollo de inhibidores selectivos con potencial terapéutico.
En esta investigación, el equipo de Barbacid describe cómo en un modelo murino de adenocarcinoma de pulmón, la eliminación del enzima Cdk4 por métodos de manipulación genética causa una senescencia inmediata en las células tumorales que no permiten el subsiguiente desarrollo del tumor. Por el contrario, la eliminación del enzima Cdk4 no causa ningún daño a las células normales del pulmón.
Una vez establecida esta inesperada conexión -la letalidad sintética- entre el oncogén K-Ras y el enzima Cdk4 en adenocarcinomas de pulmón, los investigadores probaron el efecto antitumoral de un inhibidor selectivo de Cdk4 desarrollado por la multinacional Pfizer, probado sin éxito en ensayos clínicos contra linfomas y tumores de mama.
Una vez conocidos estos resultados, se están poniendo en marcha varios ensayos clínicos para probar este inhibidor de Cdk4, así como otros inhibidores más potentes desarrollados por otras multinacionales farmacéuticas.
A pesar del interés despertado por estos resultados, Barbacid advirtió que estos resultados representan "tan sólo una indicación de un fenómeno biológico no predecible con los conocimientos existentes, pero en ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón por muy sofisticado que sean los modelos murinos en los que se han llevado a cabo estas investigaciones". “Es muy probable que para poder observar un efecto terapéutico con los inhibidores de Cdk4 en ensayos clínicos sea necesario combinarlos con otras terapias", concluyó.
Se trata de un fenómeno al que se denomina letalidad sintética (synthetic lethality), un término con el que se conoce a aquellas situaciones en las que dos mutaciones o alteraciones, que por sí solas no ocasionan daño al organismo, tienen efectos letales al combinarse entre sí.
Según explica Mariano Barbacid, director del grupo, "si se aplica este concepto a las células tumorales, se trata de encontrar alteraciones secundarias que, unidas a la mutación oncogénica ya existente en dichas células, les cause la muerte".
"Esta segunda alteración, según el concepto de letalidad sintética, no ha de causar efectos negativos por sí sola y podría existir en las células normales. En la práctica clínica, esta segunda alteración consistiría en la inhibición de una determinada actividad celular -por ejemplo, una diana terapéutica- sin causar daño a las células normales", apunta.
Combinación clave
El descubrimiento en cuestión es la letalidad sintética entre el oncogén K-Ras y la eliminación o inhibición del enzima Cdk4. La importancia de este hallazgo radica en que esta segunda alteración, la que causa la letalidad sintética de las células tumorales portadoras del oncogén K-Ras, es la eliminación del enzima Cdk4, para el que es posible el desarrollo de inhibidores selectivos con potencial terapéutico.
En esta investigación, el equipo de Barbacid describe cómo en un modelo murino de adenocarcinoma de pulmón, la eliminación del enzima Cdk4 por métodos de manipulación genética causa una senescencia inmediata en las células tumorales que no permiten el subsiguiente desarrollo del tumor. Por el contrario, la eliminación del enzima Cdk4 no causa ningún daño a las células normales del pulmón.
Una vez establecida esta inesperada conexión -la letalidad sintética- entre el oncogén K-Ras y el enzima Cdk4 en adenocarcinomas de pulmón, los investigadores probaron el efecto antitumoral de un inhibidor selectivo de Cdk4 desarrollado por la multinacional Pfizer, probado sin éxito en ensayos clínicos contra linfomas y tumores de mama.
Una vez conocidos estos resultados, se están poniendo en marcha varios ensayos clínicos para probar este inhibidor de Cdk4, así como otros inhibidores más potentes desarrollados por otras multinacionales farmacéuticas.
A pesar del interés despertado por estos resultados, Barbacid advirtió que estos resultados representan "tan sólo una indicación de un fenómeno biológico no predecible con los conocimientos existentes, pero en ningún momento garantiza que estas observaciones puedan ser reproducidas en pacientes con adenocarcinoma de pulmón por muy sofisticado que sean los modelos murinos en los que se han llevado a cabo estas investigaciones". “Es muy probable que para poder observar un efecto terapéutico con los inhibidores de Cdk4 en ensayos clínicos sea necesario combinarlos con otras terapias", concluyó.
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